Trombofiliyanın laborator qiymətləndirilməsi

Trombofiliyanın laborator qiymətləndirilməsi

Əsas müddəalar

• Laborator analiz pasiyentdə: 1) venoz trombozun məlum irsi meyllilik faktorunu və ya 2) qazanılmış antifosfolipid anticisimlərin mövcudluğunu qiymətləndirmək üçün istifadə olunur. Bundan əlavə, bəzi laboratoriyalarda buraya əlavə olaraq VIII (F VIII) faktorunun fəaliyyətinin qiymətləndirilməsi də daxil edilir.
• Ekspertlər trombofiliya analizlərinin aparılması üçün göstərişlər barədə yekdil olaraq düşünmürlər və sınaqların effektivliyi ilə bağlı yoxlanılmış klinik tədqiqatlar yoxdur.
• Lazımsız trombofiliya analizlərinin aparlmasından çəkinmək lazımdır. Trombofiliyanın diaqnostikası üçün testi yalnız venoz trombozu olan xəstələrin kiçik bir hissəsində göstəriş var. 
• Bu məqalədə trombofiliya analizinin ekspertlərinin üstünlük təşkil edən rəylərinə uyğun olan əsaslandırılmış hallar təsvir edilmişdir.
• Dərin venaların trombozu (DVT) və ya pulmonar emboliya (PE) olan xəstələrdə analizlərə göstəriş olduğu hesab olunur. Residivləşən idiopatik vena trombozu, qeyri-müəyyən müddətli antikoagulant terapiyası üçün  göstərişdir və buna görə də trombofiliya analizi  nəticələrindən asılı olmayaraq müalicəyə təsir göstərməyəcəkdir.
• Yaşı 50-dən az, idiopatik DVT və ya PE olan pasiyentlərdə (hər hansı provokasiya edici faktorları olmayan) qeyri-müəyyən müddətli antigoaqulyant terapiyası bir seçim kimi ilkin olaraq başlanğıcda nəzərdən keçirilmir.
• Birinci dərəcəli qohumunun anamnezində DVT / PE olan və idiopatik DVT və yaxud PE olan istənilən yaşda pasiyentin qeyri-müəyyən müddətli antikoagulyant müalicəsi ilikin mərhələ seçimi kimi nəzərdən keçirilmir. Lakin terapiya venoz trombozun qeyri-adi olan yerdə tapılması (portal, mezenterik, dalaq, qaraciyər, sinusların / serebral və ya böyrək venalarının okklyüzyası/tıxanması) və adekvat aparılan antikoaqulyant terpiyasına baxmayaraq venoz tromboz zamanı düşünülməlidir.
• Bu günkü anlayışlara və təlimatlara görə müalicənin müddəti trombofiliyanın növündən deyil, venoz trombozun kliniki təzahürlərinə (birincili və ya residivləşən haldır?), etiologiyasına (provokasiya edilmiş və ya idiopatik hadisədir?) və trombozun səviyyəsinə (dizdən aşağı yaxud proximal DVT/PE?) əsaslanmalıdır. Lakin, əgər yüksək riskli trombofiliya (ağır trombofiliya) diaqnozu qoyulmuşdursa, uzun müddətli, və ya qeyri müəyyən müddətli antikoagulyant terapiyası barədə düşünmək lazımdır.
  • Yüksək riskli trombofiliya analizlərin aşağıdakı  nəticələri ilə əlaqələndirilir:
    • antitrombin çatışmazlığı
    • FV Leiden üçün homozigotluk  və ya protrombin G20210A mutasiyası
    • Bir neçə genin qüsurları ilə eyni vaxtda baş verən heteroziqotluq (ikiqat heterozigotluq)
    •  protein C və ehtimal ki, protein S çatışmazlığı
    • antifosfolipid anticisim müayinəsi kəskin müsbətdir 
  • Tək heteroziqot FV Leiden daşıyıcılığı və ya protrombin geninin mutasiyası və ya fəaliyyəti yüksəlmiş F VIII faktoru  tromb riskini yüngül dərəcədə artırır və yuxarıda sadalananlardan fərqli olaraq (aşağı riskli trombofiliya olaraq) daha az əhəmiyyət kəsb edir.
  • Əgər göstəriş varsa asimptomatik qohumlar da analizə cəlb edilirlər və yalnız o qüsur üçün ki, o index fərddə (index şəxs qüsurun ilkin olaraq tapıldığı ən birinci şəxsdir) aşkar edilmişdir.
• Aydın olaraq görünür ki, risk faktorlarının arterial okklyuziyalarla əlaqəsi venoz okklyuiyalarla olduğundan xeyli zəifdir. Tibbi praktikada arterial obstuksiyanın laboratoriyada qiymətləndirilməsi yalnız o hallarda göstərişdir ki, əgər bu hal yaşı cavan və məlum risk faktorları olan hər hansı bir şəxsdə rast gəlinmişdir.
• Risk faktorları ilə əlaqəli olan hamiləlik ağırlaşmaları çox dəyişkəndirlər və bir çox aspektlər aydın deyildir. Bu məsələ beynəlxalq göstərişlərdə kifayət qədər geniş işıqlandırılmışdır (ACCP 2012).

İrsi trombofiliyanın səbəbləri

• İrsi trombofiliyaya meyillilik yaradan pozğunluqların yayılması və onlarla əlaqəli olan tromboz riski aşağıdakı cədvəldə göstərilmişdir.
• Bu günə qədər müəyyən edilən trombofiliyalar autosom-dominant yolla ötürülür. Xəstələrin əksəriyyəti heterozigotdur. Homozigot xəstələr trombozun inkişafı üçün əhəmiyyətli dərəcədə riskə malikdirlər və misal üçün, antitrombin çatışmazlığı olan homozigotluq, dölün ölümünə gətirib çıxara bilər.
• Yadda saxlamaq lazımdır ki, tromboza ailəvi meyillilik aydınlıqla görünən hallarda belə, hazırda mövcud olan müayinə üsulları ilə onun əsasında duran səbəblərin yalnız 60% -də təsdiq edilə bilir. Bir sıra tromboz artıran faktorların hələlik “təyin edilməmişdirlər”. Buna görə də trombozu olan və ağır ailə anamnezli pasiyent, hətta trombofiliya analizi normal olsa da belə, trombofiliyaya görə müalicə edilməlidir. 
• Yalnız bir gen qüsurunun olduğu halda irsi trombofiliya diaqnozu qoyula bilər, bu bircə dəfə edilmiş analizin qeyri-normal nəticəsinə əsaslanaraq edilə bilər. Son olaraq təsdiq edilmiş diaqnoz, götürülmüş iki müxtəlif nümunənin qeyri-normal nəticəsi və birinici dərəcəli qohumun müqayisəli  nəticələrinə əsaslanaraq qoyulur.

Tombofiliya və onunla əlaqədar olan tromboz yaratama riskinə meyillilik yaradan irsi koagulyasiya faktorları pozğunluqlarının yayılması
Meyillilik yaradan faktor	Qərb ölkələrində yayılması	Ümumi əhali ilə müqayisədə tromboz riski (təxminən)
V Leiden  Faktoru mutasiyası (APC aktivləşmiş protein C-yə qarşı rezistentlik, FV Leiden, FV R506Q, FV G1691A) heterozigot daşıyıcılıq	3–8%	3 ×
V Leiden  Faktoru mutasiyası (APC aktivləşmiş protein C-yə qarşı rezistentliyi, FV Leiden, FV R506Q, FV G1691A) homozigot daşıyıcılıq	< 0.2%	> 30 ×
Protrombin geninin G20210A nöqtəvari mutasiyası, heterozigot daşıyıcılıq	0.7–4%	3 ×
Protrombin geninin G20210A nöqtəvari mutasiyası, homozigot daşıyıcılıq	< 0.1%	> 30 ×
C proteini çatışmazlığı1)	0.2–0.5%	10 ×
S proteini çatışmazlığı2)	0.2–0.5%	10 ×
Antitrombin çatışmazlığı3)	0.02–0.1%	Ailələr arasında böyük variasiyalar, > 100 × qədər
1) Protein C-nin kəmiyyət çatışmazlığı mövcud ola bilər (1-ci tip çatışmazlıq) və ya onun funksional faəliyyətinin keyfiyyət çatışmazlığı (2-ci tip çatışmazlıq). 160-dan artıq gen qüsuru  təsvir edilmişdir.   Finlandiyada  2-ci tip C proteini çatışmazlığının böyük əksəriyyətinə yalnız bir mutasiya (PC W380G) aşkar olunur.   2) S proteinin kəmiyyət çatışmazlığı ola bilər və ya funksional faəliyyət keyfiyyəti çatışmaya bilər. Hazırda 200-dən çox gen qüsuru >  təsvir edilmişdir.   3)Antriombinin kəmiyyət çatışmazlığı mövcuddur (1-ci tip çatışmazlıq) və ya onun funksional aktivliyinin keyfiyyət çatışmazlığı (2 tip çatışmazlıq) ola bilər. Trombotik risk bu cür çatışmazlıqların tipindən və  dərəcəsindən aslıdır. Hazırda 100-dən çox müxtəlif gen qüsuru məlumdur. Finlandiyada 2-ci tip çatışmazlığa əsasən bir mutasiya (Pro73Leu) səbəb olur.

Qazanılmış (qeyri-irsi) trombofiliyanın səbəbləri

Fosfolipid əleyhinə olan anticisimlər

• Qazanılmış trombofiliyanın ən vacib səbəbi laboratoriya analizləri ilə müəyyən edilə bilər
• Daimi olan yüksək antifosfolipid antitelləri (= aralarında ən azı üç aylıq fasilə olan iki müxtəlif nümunənin müsbət nəticəsi) venoz və arterial tromboz və həmçinin, hamiləlik ağırlaşmaları riskini artırır.
• Fosfolipid əleyhinə olan anticisimlər üç subtipə bölünürlər.
  • Qurd eşənəyi  antikoagulantı
  • Kardiolipin əleyhinə anticisimlər
  • Beta-2-qlikoprotein I əleyhinə anticisimlər
• Müsbət olan fosfolipid əleyhinə anticisim testi ilə bağlı tromboz riski  bu (müsbət) nəticənin tipindən asılı olaraq çox dəyişkənliklidir:
  • Yüsək dərəcədə müsbət olan olan fosfolipid əleyhinə anticisim testi  zəif müsbətliyi olan testə nisbətən daha əhəmiyyətlidir.
  • Qurd eşənəyi  antikoagulantının tapılması beta-2-qlikoprotein I əleyhinə anticisimlərin və ya kardiolipin əleyhinə anticisimlərin tapılmasından daha mühümdür.
  • Bir neçə/bütün fosfolipid əleyhinə testlərin müsbət nəticələri olduqda bu nəticə ən yüksək əhəmiyyətə malikdirlər (5-30 dəfə artıq risk).
• Antifosfolipid (fosfolipd əleyhinə) sindromunun diaqnozu kliniki meyyerlardan əlavə, daimi olan aydın  və müsbət antiphospholipid test nəticəsini tələb edir və lakin zəif müsbət kardiolipin əleyhinə anticisimlərin olması və ya beta-2-qlikoprotein I əleyhinə anticisimlərin tapılması burada hesaba alınmır; aydın olan müsbət nəticə ilə zəif müsbət nəticə arasında olan fərqlərin qiyməti laboratoriyalar üçün spesifikdir. Klinik meyarlar Sistemli qurd eşənəyi (SQE) məqaləsində müzakirə edilmişdir.

Faktor VIII aktivliyinin yüksəlməsi

• F VIII aktivliyinin bütün səviyyəlrdə artması venos tromboz riskini artırır (bu səviyyənin150% artması venoz tromboz riskini artırır).
• F VIII aktiv faza proteinidir və onun qanda olan səviyyəsinin ən azı kəskin trombozdan keçən 6 aydan çox olmayan müddətində ölçülməsinin trombofiliyanın qiymətləndirilməsində mühüm əhəmiyyət daşıdığı düşünülür.
• F VIII proteinin yüksək səviyyəsi (180%-dən yüksək) aşağı rislkli trombofiliya üçün risk faktorudur və klinik praktikada və həmçinin müalicə tövsiyələrində onun əhəmiyyətinin çox aşağı olduğu  düşünülür.
• Heç də bütün laboratoriyalar trombofiliyaya görə rutin yoxlamada  F VIII səviyyəsini ölçmürlər

 Homosisteinemiya

• Tromboz olan xəstələrdə qanda hemosisteinin təyin edilməsinin faydası haqqında hər hansı bir sübut yoxdur.

Teombofiliyaya görə skrining edilməsinə göstərişlər

• Trombofiliyaya görə skrining edilməsinə görə göstərişlərlə bağlı ümumi, qəbul edilmiş beynəlxalq konsensus yoxdur.
• Trombofiliya üçün laboratoriya müayinəsi yalnız seçilmiş xəstələr üçün nəzərdə tutulub. Aşağıda bir çox qərb ölkələrində tətbiq olunan təcrübə təsvir edilib.

Trombofiliya riskini yüksəldən faktorlar (=skreening üçün göstərişlər)

• Dərin vena trombozu (DVT) və ya pulmonar emboliya (PE) olan xəstələrdə analizlər aparılması aşağıdakı hallarda məqsədəuyğun hesab olunur. Bütün yaşda olan xəstələrdə residivləşən idiopatik vena trombozu müayinə nəticələrindən asılı olmayaraq, qeyri-müəyyən müddətli antikoagulyant müalicəsi üçün göstərişdir və buna görə də trombofiliya analizinin nəticəsi müalicəyə təsir göstərməyəcəkdir.
  • Yaşı 50-dən az, idiopatik DVT və ya PE olan pasiyentlərdə (hər hansı provokasiya edici faktorları olmayan) qeyri-müəyyən müddətli antigoaqulyant terapiyası bir seçim kimi ilkin başlanğıcdan nəzərdən keçirilmir.
  • Birinci dərəcəli qohumunun anamnezində DVT / PE olan və idiopatik DVT və yaxud PE olan istənilən yaşda olan pasiyentin qeyri-müəyyən müddətli antikoagulyant müalicəsi  ilikin mərhələ seçimi kimi nəzərdən keçirilmir.
  • Venoz trombozun qeyri-adi olan yerdə tapılması (portal, mezenterik, dalaq, qaraciyər, sinusların / serebral və ya böyrək venalarının okklyüzyası/tıxanması).
  • Adekvat olan antikoaqulyant terpiyasına baxmayaraq venoz trombozun olması .
• Ateroskleroz üçün risk faktorları olmayan və ürəkdə potensial emboliya mənbələri olmayan gənc pasiyentin arterial trombouzu.
• Əgər bu birinci dərəcəli qohumunda irsi trombilfiliya olan simptomsuz pasiyentlər üçün nəzərdən keçirilirsə 
  • Gənc qadınlar hormonal kontrasepsiya və ya hamiləlikdən əvvəl analiz edilməlidirlər.
  • Yüksək riskli trombofiliya ehtimalını aşağı riskli trombofiliya ilə müqayisədə qiymətləndirmək daha vacibdir.
  • Xəstənin asimptomatik gedən yaxın ailə üzvləri yalnız müəyyən edilmiş spesifik irsi trombofiliya tipinə görə skrining edilir.
  • Sağlam bir fərddə trombofiliya diaqnozu antikoagulyant terapiyanın başlağıcına göstəriş deyildir, lakin xəstənin tromboza (hamiləlik, əməliyyat) meylli olduğu hallarda profilaktikanın genişləndirilməsi lazımdır.
  • Simptomsuz daşıyıcıya ciddi tibbi problemin olması halı təlqin edilməməlidir; tromboz yalnız hər hansı bir gen qüsurunun daşıyıcılarının kiçik bir hissəsində inkişaf edəcəkdir.
• Əgər zəruri hesab olunarsa anamnezində təkrari uşaq salma və döl ölümünün olması. İrsi trombofiliyanın uşaq salma və hamiləlik ağırlaşmaları və həmçinin skrining üçün göstərişlər Amerika Döş qəfəsi Həkimləri Kolleci (ing. American College of Chest Physicians -ACCP) tərəfindən  hazırlanmış tövsiyələrdə ünvanlaşnmışdır .

Laborator qiymətləndirmə

• Antikoagulyant müalicəsinə başlamazdan əvvəl və sonra qan nümunələri toplanmalıdır; yaxşı olar ki, nümunələr antikoagulyant müalicənsəni başlamazdan əvvəl götürülsun, yaxud da terapiya qurtarandan sonra götürülməlidir. Yerli laboratoriyalar, qan toplamaq üçün istifadə ediləcək kolbalar, nümunələrin götürülməsi və nəqliyyat tələbləri ilə əlaqədar məlumat verəcəkdir.
  • Warfarin müalicə dayandırıldıqdan sonra uzun müddət ərzində laborator analizlərin nəticələrinə müdaxilə edir və nümunələrin alınması antikoaqulyant terapiyanın kəsilməsindən ən azı 4 həftə keçdikdən sonra məsləhətdir.
  • Digər antikoaqulyant müalicələri oral antikoaqulantlar: dabigatran, rivaroksaban və apiksaban ( ingl. dabigatran, rivaroxaban və apixaban) və parenteral antikoaqulyantlar, məs. AMÇH (aşağı molekulyar çəkili heparin) (ingl. Low-molecular-weight heparin (LMWH)) analizin nəticələrinə daha qısa müddət ərzində müdaxilə edirlər.  Belə təsirlər həm dərmanlara, həm də sınaq metodlarına görə spesifikdirlər. Dərmanın dayandırılmasından sonra AMÇH -nin təsiri bir həftədən sonra və birbaşa antikoaqulyantların təsiri iki həftədən sonra yox olur. Buna görə də nümunələr yalnız bu müddətdən sonra götürülməlidir. Dərmanlardan istifadənin son tarixi və istifadənin dayandırılma tarixi laboratoriyaya göndəriş formasında göstərilməlidir.
  • Antikoagulyant müalicəsini dayandırmaq mümkün olmadıqda, terapiya zamanı müəyyən dərəcədə mötəbər olan trombofiliya analizi həyata keçirilə bilər. Belə olan hallarda laboratoriyaya göndəriş formasında tətbiq edilən dərmanların göstərilməsi zəruridir.

•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  

Foy P, Moll S. Thrombophilia: 2009 update. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2009 Apr;11(2):114-28. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e419S-94S.Bates SM, Greer IA, Middeldorp S et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e691S-736S. Puurunen M, Salo P, Engelbarth S et al. Type II antithrombin deficiency caused by a founder mutation Pro73Leu in the Finnish population: clinical picture. J Thromb Haemost 2013;11(10):1844-9. Pengo V, Biasiolo A, Pegoraro C et al. Antibody profiles for the diagnosis of antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost 2005;93(6):1147-52. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006;4(2):295-306. Jenkins PV, Rawley O, Smith OP et al. Elevated factor VIII levels and risk of venous thrombosis. Br J Haematol 2012;157(6):653-63. De Stefano V, Rossi E. Testing for inherited thrombophilia and consequences for antithrombotic prophylaxis in patients with venous thromboembolism and their relatives. A review of the Guidelines from Scientific Societies and Working Groups. Thromb Haemost 2013;110(4):697-705. Howard LS, Hughes RJ. NICE guideline: management of venous thromboembolic diseases and role of thrombophilia testing. Thorax 2013;68(4):391-3. Ballard RB, Marques MB, Education Committee of the Academy of Clinical Laboratory Physicians and Scientists. Pathology consultation on the laboratory evaluation of thrombophilia: when, how, and why. Am J Clin Pathol 2012;137(4):553-60. Cohn DM, Vansenne F, de Borgie CA et al. Thrombophilia testing for prevention of recurrent venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2012;12():CD007069. 9Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Effectiveness of factor V Leiden and prothrombin mutation testing in patients presenting with a first unprovoked venous thromboembolic episode: a systematic review and economic analysis [Internet]. Ottawa: The Agency; 2015 Mar. (CADTH Optimal Use Report vol.4, no.1a). Available from: