Xroniki Limfosit Leykemiya (XLL)

Ümumi Məlumat

• Xroniki limfosit leykemiya, morfoloji cəhətdən normal görünüşlü B limfositlərinin sümük iliyində, qan və limfoid toxumada (limfa düyünləri, dalaq) toplanaraq leykositoz, limfositoz və bəzi hallarda böyüdülmüş limfa düyünləri və / və ya splenomeqaliyanı meydana gətirən yavaş inkişaf edən (xroniki) bədxassəli qan xəstəliyidir. 
• Sümük iliyində normal sağlam hemopoez tədricən klonal limfosit kütləsilə əvəzlənir. Sonrakı sümük iliyi çatışmazlığı anemiyaya, neytropeniyaya və / və ya trombositopeniyaya səbəb olur.
• Zədələnmiş hüceyrələr, qazanılmış mutasiyalar nəticəsində əmələ gələn xarakterik xromosom dəyişikliklərini göstərir. Xəstəlik irsi deyil, lakin xəstələrin təxminən 5-10% -nin XLL-ə irsi meylliliyi var.
• Xroniki monoklonal B hüceyrəli limfositozda (MBL) qan limfositləri tez-tez XLL üçün səciyyəvi olan səthi antigenləri daşıyırlar, yəni onların XLL immunofenotipi var, lakin limfositlərin sayı yalnız bir qədər artır (5 × 109 / l-dən az) və digər hüceyrələrin sayı normaldır. MBL bədxassəli hal hesab edilmir, lakin buna baxmayaraq xəstəyə nəzarət edilməlidir (məsələn, hər il), çünki bəzi hallarda MBL XLL-ə keçə bilər.

Epidemiologiya

• Sənayeləşmiş ölkələrdə XLL ən çox yayılmış leykemiya növüdür. İllik xəstələnmə hər 100 000  sakin üçün 4 haldır.
• Yaşlı insanlarda XLL-ə daha çox rast gəlinir; Xəstələrin üçdə ikisinin yaşı 60-dan yuxarıdır. Xəstəliyə 30 yaşdan kiçik xəstələrdə çox nadir rast gəlinir və uşaqlarda baş vermir.
• XLL kişilərdə qadınlarda olduğu kimi iki qatdır.

Əlamət və Simptomlar

• XLL, adətən, xəstəliyin erkən mərhələlərində təsadüfi bir tapıntı kimi diaqnoz qoyulur, məsələn, adi bir sağlamlıq müayinəsi zamanı, qan testinin nəticələri lökositozu aşkar edərkən qalan qan sayı normal qaldığı halda fərqli sayda limfositoz göstərir. 
• Xəstəliyin daha inkişaf etmiş mərhələlərində anemiya, neytropeniya və/və ya trombositopeniya mövcuddur.
• Xəstəlik avtoimmun hemolitik anemiya (AİHA) və avtoimmun trombositopeniya (ITP) də daxil olmaqla avtoimmun sitopeniazla əlaqələndirilə bilər. Belə hallarda, normal və ya daha da güclənmiş hemopoez ilə sümük iliyindəki limfositik infiltrasiyanın qarşısı alına bilər.
• Tipik tapıntılar arasında dalağın şişməsi, boyun, qoltuq altı, qasıq və ya qarındakı genişlənmiş limfa düyünləri var
• XLL əsasən kompleks immun çatışmazlığı ilə əlaqələndirilir. İnfeksiyalar sürətlə inkişaf edə bilər, fürsətçi infeksiyalar geniş yayılıb (cədvəl) və ağır infeksiyalar əslində ən çox ölüm səbəbidir.

CLL olan xəstələrdə ən çox rast gəlinən, atipik infeksiyalara səbəb olan mikroorqanizmlər

Mikroorqanizmlərin növü	Mikroblar
Bakteriya	Pnevmokoklar, psevdomonalar, stafilokoklar, streptokoklar, hemofil
Viruslar	Herpes virusları: HHV-1, HHV-6, varisella-zoster virusu (VZV), sitomeqalovirus (CMV), Epstein-Barr virusu (EBV)
	Adenovirus, parvovirus
	Hepatit B virusu (xüsusilə monoklonal antigenlərlə əlaqəli)
Göbələklər	Pneumocystis jirovecii (sulfametoksazol / trimetoprim profilaktikası)
	Kandida, aspergillus, kriptokokkoz
Protozoa-Təkhüceyrəlilər	Toksoplazma qondii (sulfametoksazol / trimetoprim)

XLL xəstələrində atipik infeksiyaların tədqiqi

• Serologiya elmi itirilmiş immun reaksiyası səbəbilə etibarsız ola bilər. 
• Bakteriyal, viral və mantar bioqramları ifrazat və ya toxuma nümunələrindən götürülməlidir. 
• Atipik sətəlcəm: bronxoskopiya və bronxoalveolar lavajı (keyfiyyətli nümunələr təqdim edir)
• Standart antimikrobiyal müalicəyə cavab verməyən qeyri-spesifik qızdırma: SMV - nuklein turşusu analizi, mikobakterial qan bioqramları; göbələklər: Aspergillus antigeni; bakterial kolonizasiyanı, empirik müalicəni təsdiqləmək üçün nümunələr 
• Mərkəzi sinir sisteminin infeksiyaları
  • Serebrospinal maye (bel punksiyasında əvvəl, trombosit sayı olmalıdır > 40 × 109/l; keyfiyyətli nümunələr, beynin MRT-si) 
  • Bakteriya: yuxarıda bax
  • Viruslar: Herpes virusları (yuxarıda bax), adenovirus, polyomavirus
  • Göbələklər: Aspergillus, kandida, (həm də davamlı növlər, məsələn, C. krusei), kriptokokkoz, mukor göbələyi.

Diaqnoz

• Diaqnostik meyarlar
  1. Limfosit sayı> 5 × 109/l
  2. Periferik qan yaxmaları kiçik, morfoloji cəhətdən yetkin limfositlərin böyük kütləsi ilə xarakterizə olunur.
  3. Hüceyrə sayımında istifadə edilən alətin köməyi ilə qan və ya sümük iliyindən təyin olunan XLL-in immunofenotipi CD5+, CD19+, CD20+ zəif, CD23+, səthi immunoglobulin (slg) zəif, CD79b zəif, FMC7.
  4. Diaqnoz qoyularkən sümük iliyi müayinəsi lazım deyil, lakin hər hansı müalicəyə başlamazdan əvvəl bu müayinə aparılmalıdır.
• Diaqnoz qan və ya sümük iliyi limfositlərinin sayımında istifadə edilən alətin (immunofenotip) köməyi ilə səthi antigenləri analiz edərək təsdiqlənir. Araşdırma B limfositlərinin klonal təbiətini yoxlamaq və XLL-i digər limfoproliferativ xəstəliklərdən fərqləndirmək üçün istifadə olunur.

Araşdırmalar

İlkin araşdırmalar

• Tam qan sayımı 
• Periferik qan sayımı
• Qan limfositlərinin axın sitometriyası ilə immunofenotipləşməsi; qan (və ya sümük iliyi) nümunəsi analiz üçün bir ixtisaslaşmış mərkəzə göndərilməlidir.
• Klini araşdırma
  • Klinik limfa düyününün vəziyyəti (əl ilə müayinə)
  • Qaraciyər və dalağın ölçüsü

Mütəxəssis səhiyyə xidmətində əlavə araşdırmalar

• Müstəsna olaraq diaqnoz zamanı əlavə araşdırmalar 
  • limfa düyünlərinin əl ilə müayinəsi də daxil olmaqla klinik müayinə "?>
    • Laktasiya dehidrogenaza (LDH), bilirubin, birbaşa Coombs testi, retikulosit miqdarı, kreatinin (hemoliz şübhəsi varsa)
    • Sinə rentgeni və qarın ultrasəs müayinəsi
  • Mütəxəssis araşdırmaları (yalnız hematoloq tərəfindən, terapiyaya başlamazdan əvvəl):
    • G-bantlama üsulu ilə sümük iliyi hüceyrələrinin xromosom analizi 17p və 11q xromosomların silinməsi və kompleks bir karyotipin olması proqnozun zəif olduğuna işarə edir. "?>
    • • Interfaza-FISH texnikası ilə qan və ya sümük iliyi hüceyrələrinin xromosom analizi
        • 17p və 11q xromosomlarının silinməsi zəif proqnoza işarə edir.
      • PZR (Polimeraz zəncir reaksiyası) texnikası ilə qan və ya sümük iliyi XLL hüceyrələrindən əldə edilən immunoglobulin geninin mutasiya vəziyyəti (analizin olması şərtilə)
      • • Dəyişməyən gen zəif proqnoz və yaxşı proqnoza mutasiya edilmiş bir genə işarə edir. 
      • G-bantlama texnikası ilə sümük iliyi hüceyrələrinin xromosom analizi 
        • 17p və 11q xromosomlarının silinməsi və kompleks bir karyotipin olması proqnozun zəif olduğuna işarə edir.
        Müsbət tapıntılar zəif proqnoza işarə edir. "?>

Xəstəliyin irəliləməsi

• Xəstəliyi erkən mərhələlərdə müalicə edərkən heç bir fayda əldə edilməyib.
• Müalicə başlayır:
  • xəstəliyin əlamətləri genişlənir: 
    • genişlənmiş sümük iliyi infiltrasiyası nəticəsində yaranan anemiya (Hb <100 q/l), trombositopeniya (<100 × 109/l) və ya neytropeniya (<1 × 109/l).
    • limfosit> 200-250 × 109 / l (nisbi əlamət; XLL-də simptomlar yaratmır)
    • qlükokortikoidə davamlı AİHA və ya ITP
    • limfa düyünlərinin böyüməsi> 4-5 sm və ya splenomeqaliya> 15-20 sm
  • və ya xəstəlik irəliləyir:
    • limfositlərin iki dəfə artırılması 6-12 aydan azdır (nisbi əlamət; limfosit sayı infeksiyalara və ya qlükokortikoid müalicəsinə cavab olaraq müvəqqəti olaraq artır və bəzən kortəbii)
    • böyümüş limfa düyünləri böyüməyə davam edir
    •  
  • və ya xəstəliklə əlaqəli ümumi əlamətlər var:
    • son 6 ay ərzində təsadüfi çəki itkisi ən azı 10% 
    • nəzərəçarpan yorğunluq
    • təsdiqlənmiş bir infeksiya olmadan ən azı 2 həftə ərzində ən az 38,0° C-ə qədər qızdırma
    • ən az 1 ay boyunca gecə tərləmələri.

Müalicə

• XLL-də dərman müalicəsi həmişə paliativdir. Allogeneik kök hüceyrə transplantasiyası XLL-də yeganə faydalı müalicə formasıdır, ancaq prosedur əhəmiyyətli dərəcədə perioperativ ölüm səbəbi risklərilə əlaqədar olaraq seçilmiş bir qrup xəstə üçün nəzərdən keçirilə bilər. Xəstəlik zəif proqnoz daşıyırsa, mümkün olduqda kök hüceyrə nəqli  nəzərə alınmalıdır. Avtoimmün sitopeniyalar (AİHA, ITP) kortikosteroidlərlə müalicə olunur. "?>
  • Ümumi vəziyyəti yaxşı olan xəstələr üçün ilk sıra kimyaterapiya rejimi monoklonal anti-CD20 antibodi rituksimab ilə birlikdə fludarabin və siklofosfamiddir (FSR). Bendamustin və rituksimabın qarışığı 65 yaşdan yuxarı, vəziyyəti yaxşı olan xəstələr üçün istifadə olunur.
  • Xlorambusil monoklonal bir anti-CD20 antibodi (rituksimab, obinutuzumab və ya ofatumumab) əlavə xəstəlikləri olan və ya ümumi vəziyyəti ilk sıra müalicəsinə imkan verməyən xəstələr üçün istifadə olunur.
  • Immunoloji sitopeniaz (AİHA, ITP) qlükokortikoidlərlə müalicə olunur.
  • Allogenik kök hüceyrə transplantasiyası XLL-də faydalı müalicə formasıdır, ancaq prosedurla əlaqəli risklər səbəbilə çox yüksək riskli XLL olan gənclər üçün nəzərdən keçirilə bilər.
  • Əvvəlki terapiyadan dərhal sonra təkrarlanan xəstəlik yeni B hüceyrə oral reseptor inhibitorları (idelalisib, ibrutinib) ilə müalicə oluna bilər. Bu dərmanların mövcudluğu ölkəyə görə fərqli ola bilər.
  • Xəstə xlorambusil ilə müalicə olunduqda, müalicəyə reaksiya ümumiyyətlə klinik olaraq qiymətləndirilir (qan sayımı və limfa düyününün palpasiyası). Fludarabinə əsaslanan rejimlər istifadə edildikdə, cavabı qiymətləndirmək üçün sümük iliyi təhlili və tam bədən KT müayinəsi də istifadə olunur.
  • Müalicəsi çətin olan bir xəstəlikdə bendamustinə cavab ola bilər. Bu vəziyyətdə bendamustin sümük iliyinin qarşısını ala bilər; Buna görə qan testini diqqətlə izləmək lazımdır. Kimyaterapiyaya davamlı xəstəlik yüksək dozalı kortikosteroidlər və ya alemtuzumab (monoklonal lenfosit antikoru) ilə müalicə edilə bilər, lakin müalicəyə cavab çox vaxt qısa olur və proqnoz zəifdir. "?>
  • • Dəstəkləyici müalicə vacibdir: infeksiyaların diqqətlə idarə olunması və profilaktikası, simptomatik anemiyada qırmızı hüceyrə (və ya bəzi hallarda epoetin və ya darbepoetin), trombositopeniya ilə əlaqəli qanaxmada trombosit transfüziyası və profilaktik olaraq kimyaterapiya ilə əlaqəli trombositopeniyada  (lakin xroniki xəstəliklə əlaqəli trombositopeniyada deyil).
    • Anlaşılmayan azalan qan hüceyrələrinin sayının səbəbini öyrənmək üçün sümük iliyi müayinəsindən istifadə edilə bilər.
    • • XLL-də qan hüceyrələrinin sayının azalmasının səbəblərinə aşağıdakılar daxildir:
        • xəstəliyin irəliləməsi və sümük iliyi infiltrasiyasının artması
        • avtoimmün sitopeniyaları: AİHA, qırmızı hüceyrə aplaziyası, ITP
        • Dalaq şişməsi (hipersplenizm).
      • Müalicə zamanı qan hüceyrəsi dəyərlərinin azalması:
        • müalicəyə qarşı müqavimətin inkişafı
        • müalicənin toksikliyi.
    • Müxtəlif xidmət səviyyələrinin vəzifələri cədvəldə verilib.

    XLL xidmətinin təşkili (Fin səhiyyə sistemində məsuliyyət bölgüsünə əsaslanan göstərici)

    Xidmət səviyyəsi	Tapşırıqlar
    Universitet xəstəxanası (tədris xəstəxanası)	Təhsil və kliniki sınaq üçün məsuliyyət
    	Yeni metod və müalicə ilə əlaqədar, tənqidi qiymətləndirmə və təlimatlar
    	Diaqnostik və proqnostik mütəxəssis tədqiqatları
    Mərkəzi xəstəxana (Regional xəstəxana)	Xəstəyə xas olan diaqnoz
    	Xəstə haqqında məlumat
    	Xəstəyə xas müalicə planı, monitorinq qaydaları
    Yerli xəstəxana	Müalicəyə olmadığı dövrdə hər 3-6 ayda bir müayinə (hüceyrə sayı və limfa düyünlərinin palpasiyası)
    	Mərkəzi Xəstəxana heyəti tərəfindən verilən təlimatlara əsasən, müalicənin aparılması üçün məsuliyyət (müalicə hər bir xəstə üçün fərdi olaraq seçilir) Hüceyrələrin sayı: həmişə növbəti müalicə dövründən əvvəl (müalicə neytrofillər > 1 × 109 / l və ya trombositlər> 70 × 109 / l olmadan başlamamalıdır və ya ən azı ilkin dəyərdə) və davam edən müalicə zamanı hər 1-2 aydan bir. Bir infeksiya şübhəsi varsa müalicəni dayandırmaq üçün məsuliyyət daşıyır.
    Sağlamlıq mərkəzi	Yaxşı proqnozu olan sabit və ya yavaş inkişaf edən xəstəlikdə, müalicənin olmadığı dövrdə hər 6-12 ayda bir müayinə aparılır (hüceyrə sayı və limfa düyünlərinin palpasiyası)
    	Monoklonal limfositdə (MBL) hər 12-18 ayda bir müayinələr

İlkin səhiyyə xidməti mərkəzində izlənilmə

• XLL olan bir xəstə sabit qalarsa, İlkin səhiyyə xidməti mərkəzində izlənilmələr xeyli müddət davam edə bilər. Yoxlamalar əvvəlcə hər 4-6 ayda bir aparılmalı və heç bir irəliləyiş aşkarlanmadığı təqdirdə yoxlama müddəti 6-12 aya qədər uzadıla bilər.
• Hər görüş zamanı qan testi yoxlanılmalı və boyunun limfa düyünləri, qoltuq və qasıq nahiyəsi əllə müayinə edilməlidir. Dalaq əl ilə müayinə edilməlidir.
• Hemoglobinin və ya trombositlərin sayının aşağı düşməsi və ya neytrofillərin dəfələrlə 1 × 109 / l-dən aşağı olması, leykositlərin 100-150 × 109 / l-ə qədər artması və ya limfa düyünlərinin genişlənməsini göstərdikdə müalicəyə başlamaq barədə bir həkimə müraciət etmək lazımdır.
• İnfeksiyalar diqqətlə idarə olunmalıdır. İnkapsulasiya edilmiş bakteriyaların yaratdığı infeksiyalar bakterial infeksiyaların ən geniş yayılmış formasıdır və pnevmokok infeksiyalar XLL-də ən çox yayılan ölüm səbəbidir.
• Xəstəlik uzun sürərsə, fürsətçi infeksiyalar da mümkündür (göbələklər, mikobakteriyalar, Pneumocystis jirovecii, cədvələ bax). Buna görə, xəstə geniş spektrli antimikrobiyal maddələrə baxmayaraq həssas qalırsa, sonrakı araşdırmalar üçün xəstəxanaya qəbul edilməsinə zəmanət verilir.
• Peyvənd edilməsinə reaksiya ümumiyyətlə zəifdir, lakin pnevmokok peyvəndi (Prevenar®) ilə cavab alınıb və peyvənd tövsiyə olunur. Canlı peyvəndlər verilməməlidir.

 

Müvafiq mənbələr

 

• Digər elmi icmallar
• Digər İnternet mənbələri
• Ədəbiyyat

Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2015 Update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol 2015;90(5):446-60. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2013;369(1):32-42. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2014;370(11):997-1007.