Hemoxromatoz

Əsas məqamlar

• İrsi hemoxromatozda dəmir sorulmasının pozulması bədəndə dəmirin artmasına səbəb olur.
• Klassik hemoxromatozun, xüsusilə həddindən artıq yorğunluq, libidonun azalması, bədən tüklərinin tökülməsi, diabet, hepatomeqaliya, oynaq simptomları, dərinin piqmentasiyası və ya aminotransferazanın artması hallarının müşahidə edildiyi orta yaşlı kişilərdə olması riski yüksəkdir.  
• Diaqnostika serum və plazmada dəmir parametrlərinin müəyyən olunması və xəstəliyə səbəb olan gen mutasiyasının aşkarlanmasına əsaslanır.
• Hazırda diaqnostikanın təsdiqlənməsi və differensial diaqnostika üçün yalnız nadir hallarda qaraciyər biopsiyasına ehtiyac olur.
• Təkrarlanan veneseksiya müalicənin effektli, ucuz və təhlükəsiz formasıdır.
• Erkən diaqnostika və müalicə ilə sonradan xəstəliyin fəsadlarının yaranmasının qarşısını almaq mümkündür.
• İkincili hemoxromatoz adətən eritropoezin zəifləməsi və qırmızı qan hüceyrələrinin davamlı transfuziyasına yaranan ehtiyacla əlaqəli xroniki anemiyalarda müşahidə edilir.

Terminologiya

• Hemoxromatoz bədəndə dəmirin həddən artıq və zərərli miqdarda yığılmasıdır. 
• İrsi hemoxromatozu hazırda 5 növə ayırırlar (cədvəl ).
• 1,2,3-cü və 4B tipləri bədənin ümumi dəmir tərkibi ilə əlaqədar dəmir sorulmasının artması ilə xarakterizə edilir. Bu toxumalarda böyük miqdarda dəmir yığılmasına səbəb olur ki, bu da lifli toxumalarda başlıca olaraq qaraciyər, mədəaltı vəzi və ürəyə təsir edən dəyişikliklər əmələ gətirir.
• 4A və 5-ci tiplərdə dəmir ifrazı pozulur, bu da xüsusilə makrofaqlarda dəmir ehtiyatının artmasına gətirib çıxarır. Həm klinik mənzərə, həm də müalicə klassik hemoxromatozdakından fərqlidir. 
• İkincili hemoxromatoz, adətən xroniki anemiyası olan (sideroblast anemiya və ya talassemiya), eləcə də dəmir defisitli anemiyadan başqa digər səbəblər üçün dəfələrlə qan transfuziyası aparılmış xəstələrdə müşahidə edilir
  •  İkincili hemoxromatozun səbəbləri
    • Aşağıdakılarla əlaqədar dəmirin izafi toplanması
      • anemiyalar (məs., sideroblast anemiya və ya talassemiya)
      • qan transfuziyaları
      • pəhriz faktorları
      • xroniki qaraciyər xəstəlikləri (məs., hepatit C, qaraciyərin alkoqol mənşəli sirrozu, qeyri-alkoqol mənşəli steatohepatit )
    • Ləng gedişli dəri porfiriyası (şəkil)

Hemoxromatozun genetikası

• İrsi hemoxromatozun 5 növ üzrə bölgüsü cədvəldə əks olunub. Autosom-dominant yolla keçən 4-cü forma (ferroportin xəstəliyi) istisna olmaqla hemoxromatoz autosom-resessiv yolla ötürülür
•  Hemoxromatoz əksər hallarda HFE genin mutasiyaları (C282Y, H63D, S65C) ilə əlaqəlidir.
•  Heteroziqotlar, yəni genetik qüsurların daşıyıcıları adətən sağlam olurlar. 
•  Hemoxromatozun 2-5-ci formalarına 1-ci formaya nisbətən daha az rast gəlinir. Lakin xəstəlik hələ ki geniş yayılmayıb.

İrsi hemoxromatozun bölgüsü

	Tip	Mutasiyaya uğramış zülal	Klinik mənzərə
1	Klassik hemoxromatoz	HFE	Klassik
2A	Yuvenil hemoxromator	Hemoyuvelin	simptomların yaranması < 30 yaş
2B	Yuvenil hemoxromator	Hepsidin	simptomların yaranması < 30 yaş
3	Hemoxromatoz	Transferrin-2 receptoru	Klassik
4B	Hemoxromatoz	Ferroportin	Klassik
4A	Hemoxromatoz	Ferroportin	Makrofaqlarda dəmir ehtiyatları
5	Aseruloplazminemiya	Seruloplazmin	Anemiya, nevroloji simptomlar

Əlamət və simptomlar

• Klassik hemoxromatozun simptom və əlamətləri: cədvələ bax .
• Hepatomeqaliya
  • Sarılıq, assit və portal hipertenziya kimi xroniki qaraciyər xəstəliklərinin əlamətləri daha az  rastgəlinəndir.
• Xəstələrin üçdə ikisində diabet meydana gəlir ki, bu da retinopatiya, nefropatiya və ya neyropatiyaya gətirib çıxara bilər.
• Dərinin piqmentasiyası. Dəri metal-boz ola bilər ("bürünc diabet")  
• Azalmış libido, xayanın atrofiyası. Nadir hallarda hipofiz, qalxanabənzər vəzi və ya qalxanabənzər ətraf vəzi çatışmazlığı yarana bilər. Addison xəstəliyi də nadir hallarda meydana çıxa bilər. 
• Yorğunluq
• Ürəyin cəlb olunması: sağ tərəfli ürək çatışmazlığı, aritmiyalar
• Oynaqda ağrı
  • İşarət (2-ci) və orta (3-cü) barmağın əldarağı-falanqa oynaqlarında ağrı və ya iltihab, tipik artikulyar simptomlardır, lakin faktiki olaraq istənilən oynağa təsir göstərə bilər.
• Əgər xəstəlik sirroza çevrilirsə, deməli yüksək hepatoma riski mövcuddur. 
• Yuvenil hemoxromatozda dəmirin izafi toplanması erkən başlayır və sürətlə gedir. Adətən simptomlar 30 yaşdan əvvəl başlayır. İlkin əlamətlərə qarın boşluğunda ağrı, diabet, hipoqonadizm və ürək simptomları aiddir, halbuki qaraciyər xəstəliklərinin əlamət və simptomları daha az üzə çıxır. 
• 4B tipinin klinik mənzərəsi klassikdir. Bununla belə bu tipdə ən azından xəstəliyin erkən mərhələlərində makrofaqlarda və dalaqda dəmirin izafi toplanması, habelə dəmir saturasiyası normal qala bilər. Lakin ferritinin miqdarı artır. Yüngül dərəcəli anemiya da təsvir edilib.
• 5-ci tipin klinik mənzərəsinə dəmirin izafi toplanmasından başqa anemiya və nevroloji simptomlar da daxildir.

Symptoms and signs of classic haemochromatosis

Simptomlar	Klinik tapıntılar	Laborator tapıntılar
Mənbə: Hannuksela J, Färkkilä M, Parkkila S. Perinnöllinen hemokromatoosi [Hereditary haemochromatosis]. Duodecim 2008;124(9):1019-27
Yorğunluq Zəiflik hissi Çəki itkisi Süstlük Oynaqlar Ağrı Qaraciyər Qarınboşluğunun yuxarı şöbəsində ağrı Ürək Aritmiyalar Ürək çatışmazlığı simptomları Hormonal Diabet libidonun azalması Impotensiya Amenoreya Ginokomastiya Bədən tüklərinin tökülməsi	Oynaqlar İltihab Şişkinlik Qaraciyər Hepatomeqaliya Dalaq Splenomeqaliya Dəri Hiperpiqmentasiya Hormonal Diabet Xayanın atrofiyası Hipoqonadizm  Hipotireoz Ürək Genişlənmiş kardiomiopatiya Ürək çatışmazlığı	Qan Artmış dəmir parametrləri: plazmatik dəmir, Yüksək plazma transferritin saturasiyası və/və ya serum ferritin konsentrasiyası aminotransferazanın artması (plazma ALT və/ və ya AST) Qaraciyər biopsiyası Boyanmış nümunədə artıq dəmir miqdarı Qaraciyərin dəmir tərkibinin (QDT) və/ya qaraciyərin dəmir indeksinin (QDİ) artması Fibroz, sirroz HCC (Hepatosellülyar karsinoma)

Diaqnostika

• İrsi hemoxromatozun diaqnostikası: bax şəkillər 
• Klassik hemoxromatozda tapıntılar: bax cədvəl 
• Kişilərdə >27 µmol/l  plazma dəmir konsentrasiyası və >60% transferritin dəmir saturasiyası, qadınlarda >50% transferritin dəmir saturasiyası qətiyyətlə hemoxromatoza işarə edir.
• Hemoxromatozda serum ferritin konsentrasiyası da artır (350–500 µq/l). Ferritin kəskin faza zülalıdır və buna görə də onun konsentrasiyası bir çox digər xəstəliklərdə, xüsusilə iltihablı və qaraciyər xəstəliklərində artır.
• Əgər xəstəlik sirroza çevrilməyibsə qaraciyər fermentlərinin müəyyən edilməsi diaqnostikada az da olsa faydalıdır. Serum aminotransferaza adətən çox az artır, < 100 U/l (ALT > AST).
• Hazırda diaqnostika gen testləri ilə təsdiqlənir. Xəstədə adətən HFE gen mutasiyası üçün testlər aparılır. 
• Əgər diaqnostika HFE genotipləşmə ilə təsdiqlənə bilmirsə və ya dəmirin izafi toplanması üçün başqa bir səbəb tapılmırsa, qaraciyər biopsiyası aparılır. Bu, həmçinin digər qaraciyər xəstəliklərinin (məs., qeyri-alkoqol mənşəli steatohepatit) istisnası üçün də zəruridir.
  • Hemoxromatozda qaraciyərin dəmir konsentrasiyasının quru çəkisi adətən 150 µmol/q-dan çox olur (normal göstərici intervalı 5–40 µmol/q). Qaraciyərin dəmir tərkibi Maqnit rezonans tomoqrafiya ilə də qiymətləndirilə bilər. 
• Xəstənin C282Y homoziqotları və ya qarışıq heteroziqotlar olan birinci dərəcəli qohumları, HFE gen mutasiyaları üçün testlərdən keçməlidir. Bununla belə müayinə ilə əlaqədar etik davranış kodeksi də unudulmamalıdır.
  •  Hazırda asimptomatik şəxslərin hemoxromatoza görə DNT testləri ilə müayinəsi məsləhət görülmür.

Müalicə

• Kişilərdə >300 μq/l, qadınlarda >200 μq/l ferritin konsentrasiyası irsi hemoxromatozda ilkin müalicə üçün hədd hesab edilir
• Müalicə dəmir artığının bədəndən çıxarılması məqsədi daşıyır. Dəmir artığının həcmi 10-45 q arasında dəyişir. 
• Klassik hemoxromatozda veneseksiya, müalicənin ən effektli və təhlükəsiz formasıdır. Müalicə ixtisaslaşdırılmış tibbi yardımla başlayır, lakin müalicənin davamı ilkin tibbi yardımla həyata keçirilə bilər.
• Veneseksiya serum ferritin konsentrasiyası 50 µq/l-dən, yüksək plazma transferritin saturasiyası isə 30%-dən aşağı düşənədək həftədə bir və ya iki dəfə (bir dəfəyə 500 ml qan) edilir. 
  • Qanın təkrbinin (həftədə bir dəfə qan analizi) və dəmir üzrə parametrlərin (hər 3 aydan bir plazma dəmir, transferritin saturasiyası) monitorinqi 
• 500 ml qanda 250 mq dəmir varsa, dəmir artığı həftəlik veneseksiyalarla çıxarılarsa, qanda dəmir konsentrasiyasının və hemoqlobinin azalması üçün 2-3 il lazım olacaq. Serum ferritin  25–50 µq/l arasında saxlanılmalıdır. Zəruri olarsa, dəmir artıqlığının tamamilə qurtarması qaraciyər biobsiyası ilə təsdiqlənə bilər.
• Müalicənin davamı kimi ildə 2-4 dəfə veneseksiya adətən yetərli olur. 
• Kəskin anemiya, ürək simptomları və ya hipoproteinemiya veneseksiyaların performansının qarşısını ala bilər. Bu halda parenteral desferrioksamin dəmir-xelator terapiyası üçün istifadə edilə bilər. Bu gündəlik 10-20 mq dəmir çıxarır. Bundan əlavə oral dəmir xelator preparatları (deferasiroks, deferipron) da var.
• Dəmir preparatlarından istifadədən tamamilə çəkinmək lazımdır.
• Çox miqdarda vitamin C (dəmir sorulmasını artırır), eləcə də spirtli içkilərdən ( Qaraciyərdə zəhələnməni artırır) istifadədən yayınmaq lazımdır. 

Nəzarət və proqnoz

• İrsi hemoxromatoz olan xəstələrə nəzarət
  • qan analizi ilə trombositlər, serum ferritin, yüksək plazma transferritin saturasiyasının miqdarı
    • Müalicənin məqsədi: serum ferritin konsentrasiyası < 50 µq/l, ferritin saturasiyası < 30%
  • Ultrasəs müayinəsi
  • Sirrozda: 6-12 ayda bir dəfə serum AFP testi and ultrasəs müayinəsi
• Ən ağır fəsadlar insulindən asılı diabet, ürək xəstəliyi, sirroz və hepatomadır.
• Müalicə olunmayan xəstələrin proqnozu pisdir, lakin müalicə ilə əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşır. 5 il yaşama ehtimalı 70-90 faizdir. 
• Dəmir artığının xaric edilməsi sirroza çevrilmiş hemoxromatoz xəstələrində hepatoma riskini azaltmır.

Müvafiq mənbələr

• Koxrein icmallar
• Ədəbiyyat

Brissot P, Troadec MB, Bardou-Jacquet E, Le Lan C, Jouanolle AM, Deugnier Y, Loréal O. Current approach to hemochromatosis. Blood Rev 2008 Jul;22(4):195-210. European Association For The Study Of The Liver.. EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis. J Hepatol 2010;53(1):3-22. Bacon BR, Adams PC, Kowdley KV et al. Diagnosis and management of hemochromatosis: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2011;54(1):328-43.