Menopausal symptoms and hormone therapy

Menopauza simptomları (əlamətləri) və hormon terapiyası

Ümumi müddəalar

• Menopauza dövründə qadınların ortalama yaşı 51-dir, lakin əhəmiyyətli dərəcədə fərdi müxtəlifliklər də mövcuddur.
• Menopauzanın ən tipik simptomları isti qızdırmalar və yuxu pozğunluqlarıdır.
• Xəstəyə hormon terapiyasının üstünlükləri və mənfi cəhətləri, habelə uzunmüddətli istifadənin sağlamlıq üçün faydaları və riskləri izah edin.
• Postmenopauzal hormon terapiyasının ilkin addımı menopauza simptomlarının müalicəsidir.
• Xəstə menopauzanın başlanğıcında nə qədər cavandırsa, müalicəyə daha asanlıqla başlamaq lazımdır.
• Sağlam uterusu olan qadınlar üçün estrogen terapiyasına progestogen əlavə edin.
• Hormon terapiyasının alternativlərini müzakirə edin.

İzahlar (açıqlamalar)

• Klimakterium (klimakterik), yumurtalıqların funksiyasının azaldığı (yumurtlama və estrogen istehsalı) və sonda tamamilə dayandığı tam dövrü ifadə edir.
• Menopauza, qadının öz hormonal fəaliyyətindən qaynaqlanan son menstrual qanama deməkdir. Kriteriya, menopauza yaşındakı bir qadında ən az 12 ay davam edən amenoredir.
• Perimenopauza, ilk menopauza əlamətlərindən başlayan və menopauzadan sonra ən azı bir il davam edən menopauzadan əvvəlki dövrü ifadə edir.

Menopauza

• Orta hesabla 51 yaşında (45-55 yaş arasında)
• Klimakterium, yumurtalıqların götürülməsi, radioterapiya və ya sitostatik terapiya səbəbiylə daha erkən başlaya bilər. Siqaret çəkmək menopauzanın 1-2 il əvvəl meydana gəlməsinə səbəb olur.
• Menstruasiya 40 yaşından əvvəl dayanarsa, bu vaxtından əvvəl yumurtalıq çatışmazlığının nəticəsi ola bilər (ilkin yumurtalıq çatışmazlığı, POI), bunun səbəbini araşdırmaq lazımdır.
• Menopauzal qadınların təqribən 75%-ində istilik basması və gecə tərləməsi kimi otopsiyal sinir sisteminin menopauzayla əlaqəli simptomları olur. Simptomlar xüsusilə təxminən 20%-də daha problemlidir.
• Piylənmə (obezitə) menopauzal tərləməni artırır, buna görə də çəkiyə nəzarət etmək vacibdir.
• Həddindən artıq qəhvə içmək, çox ədviyyatlı qidalar qəbul etmək və siqaret çəkmək menopauza simptomlarını şiddətləndirir.

Etiologiya

• Artan yumurtalıq funksiyası ilə yanaşı, yumurtalıqlarda estrogen istehsalı menopauza mərhələsində demək olar ki, tamamilə dayanır. Eyni zamanda, follikül stimullaşdırıcı hormone (FSH) və luteinizing hormonunun (LH) istehsalı artır.
• Estrogen istehsalının azalması, menstrual qanaxmanın dayandırılmasından bir neçə il əvvəl avtonom sinir sisteminin simptomlarına səbəb ola bilər. Bu adətən, menstruasiya dövrünün qısalması və ara verməsi ilə əlaqələndirilir. Yalnız sonrakı mərhələdə dövr daha uzun olur.

Simptomlar

• Avtonom sinir sisteminin simptomları ümumiyyətlə bir-iki il müddətində narahat edici formada davam edir, bəzi insanlarda isə bu müddət 10-20 ilədək dəyişir.
• İstilik basması, qızartı və tərləmə
  • ən tipik klimakterik symptom
  • simptomlar səbəbiylə baş verən subyektiv zərər estrogen səviyyəsi ilə elə də əlaqəli deyil.
  • Klimakterik simptomların qavranılması qadınlar arasında çox dəyişkəndir. Ən güclü simptomları estrogen səviyyəsinin kəskin şəkildə aşağı düşdüyü insanlar yaşayır, məsələn, yumurtalıqların çıxarılmasından sonra.
  • Adətən, social olaraq xoşagəlməz qəbul edilir.
  • Adətən, ürək çarpması ilə əlaqələndirilir.
  • Tərləmədən sonra güclü bir donma (üşütmə) hissi yaşana bilər.

• Yuxu pozğunluqları
  • İnsomnia (yuxusuzluq) gecə tərləməsi ilə əlaqələndirilir, ancaq yuxu keyfiyyəti onsuz da pozula bilər.
  • Bir çox qadında yuxu pozğunluğu həyat keyfiyyətini pozan ən əhəmiyyətli tək simptomdur.
• Psixogen simptomlar
  • Yorğunluq, əsəbilik, əhval dəyişikliyi, depresif əhval və inisiativ əskikliyi klimakterik simptomlarla əlaqələndirilir. Bunlar qismən yuxu pozğunluğunun nəticəsidir. Həqiqi depressiyanı müəyyənləşdirmək vacibdir. Simptomlarla estrogen çatışmazlığı arasındakı əlaqə aydın deyil.

• Cinsi simptomlar
  • Cinsi istəyin olmaması baş verə bilər.
  • Vaginal mukozanın nazikləşməsi nəticəsində disparuniya baş verə bilər.
• Ginekoloji simptomlar
  • Premenopauzada, yumurtlama pozğunluqları səbəbiylə menstrual dövrlərin nizamsızlığı, ləkələnmə və ağır menstrual qanaxma baş verə bilər.
  • Postmenopauzada ginekoloji simptomlar, ilk növbədə, vaginal mukozanın incəlməsi və pelvik döşəmənin toxumalarının boşalması ilə əlaqədardır.
• Uroloji simptomlar
  • Üretral sindrom, infeksiya olmadan idrar sıxlığı və dizuriyaya səbəb olur. Təkrarlanan sidik yolları infeksiyası baş verə bilər.
  • Mesane nəzarəti zəifləyir.

• Muskuloskeletal (əzələ-skelet) simptomlar
  • Artralji və oynaq ağrısı ilə birgə əzələ ağrıları da arta bilər.
  • Diferensial diaqnostikada romatoid artriti xatırlayın.

Fiziki dəyişikliklər

• Vaginal və uretral mukoza quruma və incəlmə ilə ortaya çıxan atrofik hala gəlir.
• Dəri daha incə olur və elastikliyini itirir: kollagen itkisi nəticəsində qırışlar daha da inkişaf edir.
• Döşlər kiçilir.
• Estrogen çatışmazlığı nəticəsində yaşa bağlı sümük kövrəkliyi sürətlənir.

Hormon terapiyanın göstəriciləri (HT)

• Menopauza əlamətləri (istilik basması, tərləmə, yuxu pozğunluğu)
• Müalicə tələb edən menopauza simptomları olan xəstələrdə osteoporoz profilaktikası və müalicəsi.
  • Hormon terapiyası digər sümük dərmanlarının uyğun olmadığı və hormon terapiyası üçün heç bir əks göstəriş olmadığı təqdirdə istifadə edilə bilər, hətta belə menopoz əlamətləri mütləq müalicəni tələb etmir.
• Urogenital simptomlar topikal maddələrlə müalicə olunur.

Müalicəyə başlanması

• Estrogen terapiyası çox erkən tətbiq edilməməlidir, üstünlük müalicənin  menstruasiya dövrləri az olana, dayana və  ya xəstədə aydın menopauza əlamətləri müəyyənləşənə qədər icra olunmamasına verilməlidir.
• Ən azından 45 yaşdan aşağı simptomatik qadınlarda, menopauzadan başqa digər menstrual pozğunluqlar nəzərə alınmalıdır. Qeyd edilən testlər differensial diaqnozda faydalıdır: serum prolaktin, TSH və FSH (> 30 IU, yumurtalıq funksiyasının azalması və nəticədə estrogen çatışmazlığı deməkdir). Yalnız serum oestradiol səviyyəsinin təyin edilməsi kifayət deyil.
• Progestogen yoxlama testi, məsələn medroksiprogesteron asetat (MPA) on gün ərzində gündə 10 mq yumurtalıq estrogeninin istehsalına dair bir şəkil verir.
• Xəstədə qanama dayanmışsa (normal olaraq terapiya dayandırıldıqdan bir həftə sonra baş verir), uterus qanaxmaların davam etdiyi müddətcə tsiklik progestogen müalicəsi dövrün 15-25 günləri arasında davam etdirilməlidir.
• Qanama olmaması və ya çox az miqdarda qanaxma olması endogen estrogen istehsalından məhrum olmaq deməkdir və simptomatik qadınlarda estrogen müalicəyə əlavə edilə bilər.

Klinik tədqiqatlar

• Müalicəyə başlamazdan əvvəl
  • Ginekoloji və döş müayinəsi
  • Və mammoqrafiya (son iki ilin əvvəlki nəticələri məqbuldur). Müvafiq yoxlanış proqramlarında Pap Smear və mammoqrafiya nəticələrinin normal olduğunu yoxlayın.
  • Qan təzyiqi və çəki
  • Osteoporoz və ürək-damar xəstəliklərinin risk faktorlarının qrafiki.
  • Mümkün əks göstərişlərin qiymətləndirilməsi (ailə keçmişini xatırlayın)

HT üçün əks göstərişlər

• HABITS araşdırmasına görə, estrogen-progestogen müalicəsi döş xərçənginin təkrarlanma riskini xeyli artırmışdır. Halbuki, Stokholm yoxlamasında, təkrarlanma riski artmamışdır. LİBERATE tədqiqatı da tibolonun döş xərçənginin təkrarlanma riskini artırdığını göstərdi.
• Dərin damar trombozu, ağciyər emboliyası və ya bilinən laxtalanma pozğunluğu
  • Ginekoloji xərçəng
  • Dərin damar trombozu, ağciyər emboliyası və ya bilinən laxtalanma pozğunluğu
  • Ürək çatışmazlığını idarə etməkdə çətinlik
  • Ağır qaraciyər xəstəliyi
    • Müalicəyə davamlı hipertoniya (antihipertenziv dərmanlar əks göstəriş deyil)
    • Qan antifosfolipid antikorları olduqda sistematik lupus eritematoz (SLE) (tromboz riski)
    • Ağır qaraciyər xəstəliyi
    • Diaqnoz qoyulmamış vaginal qanaxma
    • Yuxarıda göstərilən bütün vəziyyətlərdə, ağır göstəricilər (ağır simptomlar, xəstənin gənc yaşı) olduqda hormon terapiyası nəzərdən keçirilə bilər, lakin müalicənin başlanması ginekoloq tərəfindən qiymətləndirilmə tələb edir.

Hormon seçimi və tətbiq etmə üsulu

Oestrogenlər

• Estradiol ən çox istifadə olunan estrogendir və ağızdan və yamaq və ya gel vasitəsi ilə tətbiq olunur. İstifadə rahatlığına görə tətbiq etmə üsuluna qərar verilməlidir.
• Məlum trombotik meyli və ya ailə keçmişində belə bir meyli olan xəstələr üçün transdermal tətbiq daha əlverişlidir. Migren və ya diabet xəstələri və antiepileptik maddələr qəbul edənlər üçün daha uyğun bir qəbul etmə üsulu da ola bilər.
• Menopauza simptomlarını müalicə etmək üçün ən aşağı təsirli doz təyin edilməlidir. Klinik reaksiyaya görə müalicədən sonra izlənmə; estrogen ölçmələri adətən heç bir fayda vermir.
• Əgər sadəcə urogenital simptomları müalicə edirsinizsə, estrogen kremləri və ya pessarilərlə topikal müalicə ən yaxşı seçimdir. Topikal müalicəni edə bilməyən yaşlı xəstələr üçün estrogen ifraz edən vaginal halqa da taxıla bilər. Topikal estrogen müalicəsinin tsiklik progestogen ilə birləşdirilməsinə ehtiyac yoxdur

Prostogenlər

• Progestogenlərin verilmə yolları ağızdan, transdermal (estrogen ilə birlikdə) və topikal intrauterin hormonu ifraz edən İUD-dir.
• Fərqli progestogenlərin fərdi mənfi təsirləri fərqli ola bilər.
• Müxtəlif progestogenlərin döş toxumasına təsirləri fərqli ola bilər. Təbii progesteron və didrogesteron, digər progestogenlərə nisbətən daha az mənfi təsir göstərir.
• 19-norproestogenlər endometriuma üzərində təbii progesterone, didrogesteron və ya 17-alfa-hidroksiprogesteron törəmələrinə nisbətən daha güclü antiproliferativ təsir göstərir. Buna görə də qanaxma pozğunluqlarında (menorragiya) təsirli olurlar, lakin daha yüksək gündəlik dozalarda istifadə edilməlidir (hər dövrdə 12 gün ərzində gündə 5-10 mq noretisteron).

Müalicənin prinsipləri

• Tək estrogen yalnız histerektomlı qadınlarda istifadə edilməlidir. Digərlərində, endometrial hiperplaziyanın qarşısını almaq üçün progestogen hər zaman əlavə edilməlidir.
• Menopozdan bir ildən az bir müddət keçibsə, müalicəyə tsiklik olaraq birləşmiş estrogen / progestogen preparatı və ya davamlı olaraq verilən estrogen ilə başlanılır və hər təqvim ayının ilk 12-14 günü ərzində progestogen əlavə olunur.
• Qadın, uterus qanamasından qurtulmaq istəyərsə, günlük olaraq həm estrogen, həm də progestogenin verildiyi hallarda davamlı olaraq birləşmiş rejimdən istifadə edilə bilər. Bununla birlikdə, bu müalicə formasının menopauzadan 12 ay sonrasına qədər, tsiklik terapiyanın uterus qanamasını azaltdığı təqdirdə tətbiq edilməməsi tövsiyə olunur.
  • Terapiya, aşağı dozada estrogen ilə başlayır, məs. aşağı dozada oral progestogen və ya progestogen buraxan intrauterin cihazla birlikdə 1 mq estradiol və ya 25 mkq yamaq. Dozalar cavab və ya mənfi təsirə görə sonrakı mərhələlərdə dəyişdirilə bilər.

• Tibolon qanaxma olmayan müalicə forması kimi istifadə edilə bilər (son menstruasiya dövrünün 12 ayı ərzində deyil). Tibolon, bədənin ostrogenik, androgenik və progestogenik xüsusiyyətlərə malik metabolitlərə çevrildiyi bir sintetik steroid hormondur (yəni bu səbəbə görə progestogen tibolon ilə eyni vaxtda istifadə edilə bilməz). Tibolonun osteoporotik vertebral sınıqları azaltdığı müşahidə olunmuşdur.  60 yaşdan yuxarı sağlam qadınlarda tibolon həm sümük sınmalarını, həm də döş xərçəngini azaldır, lakin iflic riskini artırır.
• Digər müalicə üsulları: SSRI-lər və daha yeni SNRI-lərin istilik basmalarına müəyyən təsiri var və estrogen uyğun olmayan qadınlarda sınaqdan keçirilə bilər.
  • Məsələn, venlafaksin 37.5–75 mq (depo), paroksetin 20 mq, sitalopram 10–20 mq
  • Gündə 900 mq gabapentin alternativdir
  • E.g. venlafaxine 37.5–75 mg (depot), paroxetine 20 mg, citalopram 10–20 mg
  • Gabapentin 900 mg a day is one alternative.
  • Fiziki məşq birbaşa menopauza simptomlarına təsir göstərmir, lakin həyat keyfiyyətini inkişaf etdirə bilər. Çəki nəzarəti, siqaretdən imtina və qəhvə və ədviyyat istehlakının azaldılması önəmli dəyişikliklərdir.
  • Soya və digər fitoestrogenlər, qara cohosh (qara ilankökü otu) və ya akupunktur menopauza simptomlarının müalicəsində elə də təsirli görünmür.

HT-nin yan təsirləri

• HT-nin ilk bir neçə ayı ərzində mənfi təsirlər, məsələn, şişkinlik və məmə həssaslığı kimi hallar geniş yayılmışdır.
• HT-nin çəki artımına səbəb olduğuna dair heç bir sübut yoxdur.
• Prostogenogenin mənfi təsirlərinə baş ağrısı və psixogen simptomlar daxildir.
• Fərdi yan təsirləri narahat edərsə və ya 3 aydan çox müddətə davam edərsə, prostogenogen preparatı dəyişdirilməli və ya doza azaldılmalıdır.
• Progestogenin mənfi təsirlərini azaltmağın yolları ən az təsirli dozanın istifadəsi və qəbuletmə üsulunun transdermal, yamaq və ya intrauterin sistemə dəyişdirilməsinindən ibarətdir.
• Xəstə hipotiroidizmə məruz qaldıqda, estrogen terapiya tiroksin ehtiyacını üçdə birə qədər artırır.

Uterin (uşaqlıq) qanaması

• Məqsəd, qanaxmanın müalicəsiz həftədə və ya tsiklik müalicədə progestogen mərhələsi bitdikdən sonra baş verməsidir. Qanamanın miqdarı və müddəti normal olmalıdır. Bir neçə il davam edən müalicə zamanı bir çox qadında qanaxma miqdarı azalır və ya tamamilə dayanır.
• Qanaxma daxil olmayan rejimlərdə terapiya başlayandan sonra 4-6 ay ərzində qanaxma tamamilə dayanmalıdır.
• Düzənsiz qanaxma hər zaman araşdırmalara ehtiyac olduğunu nəzərə almağa çağırır (Pap smear, ultrasəs, endometrial biopsiya, bax).
• Transvaginal ultrasəs endometrial hiperplazi, submukoz miyom və polipləri aşkar etmək üçün yaxşı bir metoddur. Endometriumun anormal qalınlığı histoloji müayinəyə ehtiyaca zəmanət verir.
• Endometrial biopsiyanın ümumi yoxlanış zamanı əldə edilməsi asandır.

Müalicənin izlənməsi

• HT başlayandan sonra 12 ay ərzində növbəti yoxlanış tövsiyə olunur.
• Birinci il ərzində simptomların yoxa çıxmasına və ya davamlı olmasına, hər hansı bir mənfi təsirin yaranmasına və xəstənin müalicədən məmnun qalmasına diqqət yetirilməlidir.
• İllik müayinə zamanı qan təzyiqi qeyd olunmalı və ginekoloji və döş müayinəsi aparılmalıdır.
• Daha çox araşdırma aparılmasını tələb edən klinik simptomlar və ya əlamətlər olmadıqda, beynəlxalq yoxlanış proqramı çərçivəsində planlaşdırıldığı kimi mammoqrafiya və Pap smear alınır.
• Növbəti ziyarət zamanı dozanın azaldılması və ya müalicənin dayandırılıb-dayandırılmaması barədə qiymətləndirmə aparılır.

HT-nin üstünlükləri və mənfi cəhətləri

• Menopauza simptomlarının müalicəsində hormon terapiyasının (HT) faydaları yaxşı olaraq bilinir.
• Topikal vaginal estrogen müalicəsi urogenital simptomları azaldır, məs. selikli qişaların quruması, sidik yollarının infeksiyası və sidik ifrazı. Sistemli müalicənin inkontinansa təsiri mübahisəlidir.
• Estrogen müalicəsi menopauzayla əlaqəli osteoporoz və osteoporotik sümük sınmalarının inkişafının qarşısını alır.
• Oestrogenlər damar sisteminə həm birbaşa, həm də dolayı (lipidlər) təsir göstərir. Estrogen və estrogen-progestogen müalicəsinin koroner ürək xəstəliyi riskinə təsiri, xəstənin yaşı və terapiyanın başlandığı anda menopauzaya bağlı olaraq dövrünə görə dəyişir.
• Hormon terapiyası, menopauzadan 10 il sonra sağlam bir qadında başlayarsa, ürək problərini azaldır, lakin əsas göstərici olaraq ürək-damar xəstəliklərinin qarşısının alınması üçün bu terapiya tövsiyə edilmir.
  • CHD-nin ikincil profilaktikası üçün estrogen və progestogen birləşməsinin istifadə edildiyi nəzarət edilən araşdırma zamanı (HERS tədqiqatı), müalicə qrupundakı ürək-damar problemlərinin sayı ilk on iki ay ərzində artdı, lakin müşahidənin sonuna doğru azaldı.
  • HT, işemik iflic riskinde artış ilə əlaqəlidir.

• HT menopozal depresif əhval-ruhiyyənin müalicəsi üçün faydalı ola bilər, lakin asimptomatik qadınlarda idrak fəaliyyətini yaxşılaşdırmır.
• HT tip 2 diabetə tutulma riskini azaldır.
• Həm estrogen, həm də estrogen / progestogen müalicəsi, venoz tromboemboliya riskinin artması ilə əlaqələndirilir. Hər il əlavə risk 50-59 yaş arasında 10 000 estrogen istifadəçisinə 1, ağciyər emboliyasından ölüm riski isə 100000-ə 1 olaraq hesablanır. Yaş artdıqca risk artır. Tromboemboli riski müalicənin başlanğıcında ən yüksək olaraq görünür. HT tətbiq edilməsini planlaşdırarkən ailə keçmişi və əvvəlki tromboembolik epizodlar, ağır obezitə və immobilizasiya nəzərə alınmalıdır.
• HT-nin dezavantajları hormonal yan təsirlərin və qanaxmanın meydana gəlməsidir. HT estrogen-progestogen birləşməsi müalicəsi ilə müqayisədə yalnız estrogen istifadə edildiyi təqdirdə, döş xərçəngi riskini artırır.
  • Meta-analizlərə görə, ən az 5 il HT istifadə edən qadınlarda məmə xərçənginin nisbi riski 1,35-dir. 50-65 yaş arasında döş xərçənginə tutulma halları, heç HT istifadə etməmiş 1000 qadına 45-dir. HT-nin on il ərzində istifadəsi, 1000 qadına altı haldan çox riskə (aid edilə bilən risk) səbəb olur. WHI araşdırmasına görə, yalnız estrogendən istifadə ən azı 7 il təqib zamanı histerektomiyalı xəstələrdə məmə xərçəngi riskini artırmadığı ortaya çıxmışdır.
• Epidemioloji araşdırmalara görə, estrogen terapiyasının uzun müddət istifadəsi (> 10 il) yumurtalıq xərçənginin inkişaf riskinin artması ilə əlaqələndirilə bilər. Risk həm estrogen terapiyasında, həm də estrogen-progestogen birləşməsi müalicəsində artır. İstifadə etmə metodu riskə təsir göstərmir.
• Terapiyaya kifayət dozada progestogen əlavə olunarsa, endometrial xərçəng riski artmaz.
• Postmenopauzal HT xolelitiaz riskini artırır və eyni zamanda xolesistit riskinin 1.8 qat artması ilə əlaqələndirilir.

Əlaqəli mənbələr

• Cochrane reviews
• Other evidence summaries
• Clinical guidelines
•  
•  
•  
•  
•  
• Literature
•  

Anderson GL, Limacher M, Assaf AR et al; Women's Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004 Apr 14;291(14):1701-12. Canonico M, Plu-Bureau G, Lowe GD, Scarabin PY. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. BMJ 2008 May 31;336(7655):1227-31. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007 Apr 4;297(13):1465-77. Kenemans P, Bundred NJ, Foidart JM et al; LIBERATE Study Group. Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: a double-blind, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2009 Feb;10(2):135-46. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD et al; LIFT Trial Investigators. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med 2008 Aug 14;359(7):697-708.  Mørch LS, Løkkegaard E, Andreasen AH, Krüger-Kjaer S, Lidegaard O. Hormone therapy and ovarian cancer. JAMA 2009 Jul 15;302(3):298-305. Tuomikoski P, Ylikorkala O, Mikkola TS. Menopausal hot flushes and vascular health. Ann Med 2011;43(4):283-91. Bonds DE, Lasser N, Qi L et al. The effect of conjugated equine oestrogen on diabetes incidence: the Women's Health Initiative randomised trial. Diabetologia 2006;49(3):459-68. Pentti K, Tuppurainen MT, Honkanen R et al. Hormone therapy protects from diabetes: the Kuopio osteoporosis risk factor and prevention study. Eur J Endocrinol 2009;160(6):979-83.