Xərçəng ağrısının farmokoloji müalicəsi

Əsas məqamlar

• Xərçəngin özünə qarşı effektiv olan antineoplastik preparatlar, radioterapiya və cərrahiyyə kimi terapiyalar adətən ağrını da kifayət qədər aradan qaldırır. Əgər bu müalicələr təklikdə kifayət deyilsə və ya istifadə oluna bilinmirsə, ağrı dərmanlar və ya yerli anesteziya ilə idarə olunur. Psixososial dəstək xərçəng ağrısının menecmentinin vacib hissəsidir.
• Xərçəng ağrısının hərtərəfli menecmentində müalicə metodlarının mərhələli yanaşması şəkildə göstərilmişdir . 
  1. Müalicə QSİƏD və ya parasetamolla başlanılır, əgər onlar əks-göstəriş deyilsə. 
  2. Ağrı daha şiddətli olmağa başladıqda opioidlər əlavə olunur (və qəbizliyin də həmçinin müalicə olunduğuna əmin olun).
  3. Sinir zədələnməsilə əlaqədar yaranmış ağrı trisiklik antidepressantlar və/və ya qabapentinoidlər (qabapentin və preqabalin) ilə müalicə olunur. 

Prinsiplər

• Ağrı menecmentinin prinsipləri aşağıdakılardır:
  • effektivlik
  • yerinə yetirməyin mümkünlüyü
  • ləng azad olan dərmanın stabil dozasını istifadə etməklə davamlı ağrının aradan qaldırılması
  • sürətli təsir edən dərmanla aağrı piklərinin menecmenti
  • opioidi və ya təyinat yolunu dəyişmək və yaxud müvafiq dərmanla idarə etməklə yan təsirlərin minimallaşdırılması
  • terapiyanın müntəzəm müşahidəsi:
    • xəstə təyin olunmuş dərmanı qəbul edirmi?
    • əgər xeyr, nə üçün (səhv düşüncələr, yan təsirlər)? 
    • təyin olunmuş doza ilə ağrı aradan qalxırmı? 
    • ağrının ölçülməsi. 

QSİƏD

• Xərçəng ağrısının menecmentində müxtəlif QSİƏD-lərin effekti müqayisə olunmamışdır. Məsləhət görülən doza aralığında aşkar doza-cavab müxtəlif QSİƏD-lərdə (daha yüksək dozalarda daha yaxşı ağrıdan azad olma) müşahidə olunmuşdur.
• Nəzərə alınmalı yan təsirlərə hiperhəssaslıq və mədə selikli qişasına, trombositlərin funksiyası, böyrək qan dövranına və ürək funksiyasına təsir daxildir. 
  • Bəzi sitotoksik dərmanlarla (məsələn, metotreksat) müalicə zamanı yalnız parasetamolun istifadəsi təhlükəsizdir. 
  • Mədə qıcıqlanması sukralfat, H₂ antaqonistləri, proton nasosu inhibitorları (omeprazol, lansoprazol və pantoprazol) və protoqlandin E₁ analoqları (mizoprostol) ilə yüngülləşdirilə bilər. 
  • Ənənəvi QSİƏD-lərlə mqayisədə selektiv SOG-2 inhibitorları daha az mədə-bağırsaq zədələnməsinə səbəb olur və tormbositlərin aqreqasiyasının qarşısını almır. Böyrək funksiyasına gəldikdə isə onların QSİƏD-lər üzərində heç bir üstünlüyü yoxdur. Miokard infarktı riskinin yüksək olduğu xəstələr üçün COG-2 inhibitorları məsləhət görülmür. Ağrıdan azad etməkdə isə selektiv SOG-2 inhibitorlarının heç bir əlavə faydası yoxdur. 
• Müxtəlif QSİƏD-lər eyni zamanda təyin edilməməlidir. Əgər dərman tək effektiv deyilsə onunla opioid kombinasiya edilməlidir. 
• Əgər faydalı olubsa QSİƏD opioidlərlə birlikdə davam etdirilməlidir, çünki bu iki müxtəlif təsir tipi olan dərman kombinasiya edildikdə adətən daha yaxşı ağrıdan azad edilməni təmin edir. QSİƏD xüsusilə skelet metastazlarının yaratdığı ağrılar üçün effektivdir. 

Opioidlər 

• Ağrının  şiddəti istifadə olunmalı olan opuioidi təyin edir. Opioidlər effektləri və terapevtik aralığına görə 3 qrupda təsnif edilə bilər:
  1. Zəif opioidlər
     • Kodein (yalnız kombinasiyalı preparatlar şəklində) və tramadol. Hər ikisi opioidlər kimi funksiya göstərmək üçün funksionaal CYP2D6 fermentini tələb edən dərmanönü məhsullardır.
  2. Orta dərəcəli gücdə opioidlər
     • Buprenorfin 
  3. Güclü opioidlər (əlifba sırası ilə)
     • Fentanil (matriks membran plastr kimi) 
     • Hidromorfin
     • Metadon
     • Morfin 
     • Oksikodon
• Yan təsirlərdə və effektivlikdə fərdlərarası fərqlər əhəmiyyətli dərcədə ola bilər. Əgər opioidin adekvat dozası effektiv deyilsə, digərinə dəyiş. Morfin birinci sıra güclü oral qəbul edilən opioiddir. 
• Daxilində 10 mq oksikodon və 5 mq nalokson və ya 20 mq oksikodon və 10 mq nalokson olan depot tabletlər mövcuddur (nalokson qaraciyərdə metabolizasiyaya uğrayan opioid antaqonistidir, lakin bağırsaqda oksikodonun səbəb olduğu qəbizliyin qarşısını alır). Bu dərman istifadə edildikdə oksikodonun maksimum dozası 40 mq-dır. Əgər xəstənin daha çox oksikodona ehtiyacı varsa o oksikodonun depot tablet formasında kombinasiyalı tabletlə birlikdə təyin edilə bilər. 
• Opioidlər çox nadir hallarda xərçəng xəstələrində asılılığa səbəb olurlar. 
• Neyroadaptasiya səbəbindən (fizioloji asılılıq) opioid dərmanların birdən dayandırılması kəsilmə simptomlarına (bu psixoloji asılılıq deyil) gətirib çıxarır. Buna görə də opioidlərin qəbulu qəfildən dayandırılmamalıdır.  
• Əgər ağrı opioidlərə həssasdırsa (opioidlərlə yüngülləşirsə) effekt xəstənin bir neçə il istifadə etməsinə baxmayaraq istməyəcəkdir. Effekt azala bilr, belə halda dozanı yüksəltməyə ehtiyac vardır. Opioidin digər opioidə dəyişilməsi effekti yüksəldir. Opioidin dozası ağrının yüksılməsinin arxasında olan səbəblər nəzərə alınmadan yüksəldilməməlidir. Yüksək opioid dozaları ağrıya həssaslığı (hiperalgeziya) yüksəldə bilər. Digər yan təsirlər daha yüksək dozalarla daha tez-tez baş verə bilər.
• Opioidlərə ehtiyac xəstəliyin proqressivləşməsi və ağrının daha intensiv olması, digər təyin olunan dərmanların təssiri və ya tolerantlığın inkişafı səbəbilə arta bilər. 
  • Nünunə üçün, rifampicin və karbamazepin kimi qaraciyər metabolizmini induksiya edən dərmanlar oksikodon və metadonun effektini azaldır və paroksetin kimi CYP2D6-nın fəaliyyətini inhibə edən dərmanlar kodein və tramadolu analgetik kimi qeyri-effektiv edir. 

Davamlı ağrı azad edilməsi və ağrı piklərinin müalicəsi

• Morfin, oksikodon və hidromorfon gündə iki dəfə təyin olunan ləng azad olan tabletlər şəklində mövcuddur. Ləng azad olan preparatların effekti 1-2 saat içində başlayır. 
• Nüfuzedici ağrı sürətli ağrı azad olunmasını tələb edir, hansı ki, morfin və ya oksikodon məhlulu və yaxud normal azad olan oksikodon tableti ilə əladə oluna bilər. Nüfuzedici ağrı üçün əlavə doza müvafiq preparatların normal gündəlik dozasının 1/6-dir. Ən sürətli ağrıdan azad olma fentanilin burun spreyi ilə əladə oluna bilər.

Əzələdaxili inyeksiyadan çəkinin! 

• Oral opioidlər əzələdaxili inyeksiya ilə müqayisədə  daha sadə və insani seçimdir; terminal fazada xəstədə az miqdarda əzələ toxuması qalmışdır, inyeksiyalar ağrılıdır və 2-4 saatlıq intervalla təkrarlanmalıdır. Ağır vəziyyətdə olan xəstənin az miqdarda dərmanı şprisə toplamaq və özünə inyeksiya etməyi öyrənməkdə çətinliyi vardır. 
• Doza müvafiq olduqda maye opioidlərin oral qəbulu əzələdaxili təyinat qədər effektivdir. 

Dərialtı infuziya 

• Əgər xəstə mədə-bağırsaq obstruksiyası və ya şiddətli ürəkbulanma səbəbindən oral dərman qəbul edə bilmirsə davamlı ağrıdan azad olma dərialtı infuziya ilə əldə oluna bilər. Morfin (gündəlik dozanın 1/3-i) və oksikodonun (gündəlik dozanın 1/2-si) hər ikisi dərialtı infuziya olaraq verilə bilər. 
  • Dərialtı infuziyaya alternatik kimi pediatrik Viggo^® kanyulası dərialtına yerləşdirilə və dərman boluslar şəklində onun vasitəsilə daxil edilə bilər. Bu texnika ev şəərraitində istifadə edilir vı xidmət edən şəxxs də həmçinin dərmanın təyinatını yerinə yetirə bilər. 
• Opioid infuziya ilə birlikdə qusmaəleyhinə  dərman təyin edilə bilər (haloperidol 2-5 mq/gün). 
• Matriks membran plastr vasitərilə təyin edilən transdermal fentanil dərialtı infuziya üçün alternativdir. Bu plastr 72 saatdan bir dəyişdirilir (şəkil ). 

Problemli ağrılar  

• Opioidlər heç də həmişə adekvat ağrı kəsmirlər. Sinir zədələnməsi və ya sınıqlar səbəbindən yaranmış ağrılar problemli ola bilər. 
• Xərçəng xəstəsinin təmiz neyropatik ağrısı ola bilər, məsələn, antineoplastik dərmanların səbəb olduğu polineyropatiya. Bu ağrı ümumilikdə neyropatik ağrı kimi idarə olunur: antidepressnat (amitriptillin və ya nortriptillin 25-75 mq/ 24 saat, duloksetin 30-60 mq/saat, venlafaksin 150-300 mq/24 saat) və ya antiepileptik (qabapentin 900-3200 mq və ya preqabalin 150-600 mq/24 saat) dərmanlarla. 
• Şiş sinir toxumasını sıxa və ya infiltrasiya edə bilər. Menecment adətən yüksək dozada opioidlər və ya regional anesteziya (anestezioloq ilə konsultasiya edin) tələb edir.
• Şiddətli ağrılar zamanı spinal dərman (yerli anesteziya üçün dərman, opioid, klonidin kimi alfa-2-adrenergik aqonist, ketamin kimi NMDA antaqonisti) təyinatı, hissi sinirlərin dondurulması və neyrocərrahi proseduralar düşünülə bilər.
• Xərçəng ağrısını müalicə edərkən psixososial faktorlar nəzərə alınmalıdır. Hər bir əxrçəng xəstəsinin psixososial dəstəyə əlaqə imkanı olmalıdır.

Oral opioidlərə nümunələr

Kombinasiyalı preparatlarda kodein

• Oral təyinat
• İbuprofen 200 mq + kodein 30 mq
• Parasetamol 500 mq + kodein 30 mq
• Avropalıların təxminən 10%-i "zəif metazbolizə edənlər"dir, kimlər ki, kodeini morfinə çevirə bilmir və dərmanın effekti olmur.Xəstən kodeini morfinə metabolizə edən CYP2D6 izofermentini blokada edən dərmanları istifadə etdikdə eyni nəticə alınır. 
• Çox sürətli metabolizmi olanlarda isə kodein effektiv şəkildə morfinə çevrilir, hansı ki, xüsusi vəziyyətlərdə tənəffüsün depressiyasına aparıb çıxara bilər. 

Tramadol

• Oral, venadaxili və ya rektal təyinat 
• Tramadolun zəif opioid effekti əsasən metabolitlərilə yerinı yetirilir. CYP2D6 izofermentinin blokadası "opioid metabolitlərinin" yaranmasının qarşısını alır. 
• Tramadol serotonin və noradrenalinin geriyə tutulmasının qarşısını alır. 
• Ürəkbulanma ən tez-tez rast gəlinən yan təsirdir. 
• MÜlayim neyropatik ağrılar üçün də həmçinin uyğundur.

Buprenorfin 

• Dilaltı və ya transdermal təyinat
• Gündəlik maksimum doza 4.2 mq-dır.
• Buprenorfin hissəvi opioid aqonistidir. Yüksək dozalarda onun analgetik təsiri digər opiidlərdə olduğu kimi azala bilər. 
• Başgicəllənmə və ürəkbulanma ən tez-tez rast gəlinən yan təsirlərdir. 
• Yan təsirlər dərmanın transdermal təyinatı zamanı azalda bilər (əgər doza müvafiqdirsə membran 7 gün effektiv qalır). Şiddətli ağrı üçün cavab kifayət deyildir. 

Güclü opioidlər

• Güclü opioidlərin spesifik təyin edilmiş maksimum dozası yoxdur, lakin böyük dozalar məsələn, ağrı sisteminin həsssaslaşmasına səbəb ola bilər. Əgər ağrı opioidlərlə yüngülləşdirilirsə, əgər doza artırılarsa daha çox azad olunma gözlənilə bilər. Buna baxmayaraq, güclü opioidin yalnız başlanğıc dozası verilməlidir. Başlanğıc doza ağrının intensivliyi və xəstənin vəziyyəti ilə təyin edilir. Yaşlı şəxslər adətən gənc xəstələrə nisbətən daha həssas olurlar. Əgər dozanın yüksəldilməsi daha yaxşı ağrıdan azad olunmanı təyin etmirsə, digər seçimlər düşünülməlidir. 

Fentanil

• Transdermal və ya transmukozal təyinat
• Fentanil çox güclü opioiddir. Transdermal plastrlarla (matriks membran plastr) müalicə yalnız ağrının yaxşı idarə olunduğu xəstələr üçün uyğundur. Fentanil birinci doza ttrləşərkən və ya ağrının şiddəti gün ərzində böyük həcmdə dəyişərkən uyğun deyildir. 
• Ağrının kəsilməsi birinci plastr qoyulduqdan sonrakı 12 saat ərzində başlayır. Xəstə ləng azad olan morfin və ya oksikodon tabletlərindən fentanil plastrına keçərkən birinci plastr yerləşdirilərkən sonuncu tablet verilir. 
• Fentanil plastrı ağrıkəsici dərmanı oral olaraq qəbul edə bilməyən xəstələr üçün göstərişdir. 
• Fentanil ümumiyyətlə histamin azad etmir. O morfinə nisbətən daha az qəbizliyə səbəb olur. 
• Fentanil kaxeksiyalı xəstənin dərisindən zəif absorbsiya edilir. 
• Fentanil plastrının seçimi üçün cədvələ baxın . 
• Plastr hər 72 saatdan bir dəyişdirilir. 
• Əgər xəstə 100 µq/saat plastr/24 saat 3 və ya 4 plastr tələb edirsə, digər dərman və ya təyinat növü seçilməlidir.
• Nüfuzedici ağrının müalicəsi üçün sürətli təsir edən fentanil preaparatlarına burun spreyi (ən sürətli), yanaqda sovrulan film və ya tablet və dilaltı tablet daxildir. 

Hidromorfon

• Oral, venadaxili və ya dərialtı təyinat
• Oral təyinatın bioyararlılığı morfindəki kimi zəifdir. 
• Morfin və ya oksikodonla müqayisədə heç bir fayda vermir. 

Metadon

• Oral təyinat
• Oral təyin edilən metadonun yaxşı bioyararlılığı vardır. O neyropatik ağrının menecmentində digət opioidlərə nisbətən daha effektiv ola bilər. 
• Metadonun farmakokinetikası qarışıqdır: yalnız təcrübəli personal tərəfindən təyin edilməlidir. Digər preparatlarla çoxsaylı qarşılıqlı təsir. 

Morfin

• Oral, venadaxili, rəəsialtı, spinal və ya topikal təyinat
• Morfin əsas opioidddir. Oral təyinat zamanı onun bioyararlılığı zəif və dəyişkəndir. Parenteral doza oral dozanın adətən təxminən 30%-dir. Böyrək çatışmazlığı zamanı doza azaldılmalıdır. Morfin çox güclü histamin azad edən preparatdır. 

Oksikodon

• Oral, venadaxili və ya dərialtı təyinat
• Oksikodonun bioyararlılığı oral təyinat zamanı yaxşıdır. Parenteral doza oral dozanın 1/2 - 1/3 hissəsi qədərdir. Yan təsirləri morfindəki kimidir. Bəzi xəstələrdə morfinlə müqayisədə daha az ürəkbulanma və dəhşətli yuxugörmələr olur. 
• Oksikodonun nalokson ilə kombinasiyası mövcuddur. 

HidromorfonOral, venadaxili və ya dərialtı təyinatOral təyinatın bioyararlılığı morfindəki kimi zəifdir. Morfin və ya oksikodonla müqayisədə heç bir fayda vermir. FentanilTransdermal və ya transmukozal təyinatFentanil çox güclü opioiddir. Transdermal plastrlarla (matriks membran plastr) müalicə yalnız ağrının yaxşı idarə olunduğu xəstələr üçün uyğundur. Fentanil birinci doza ttrləşərkən və ya ağrının şiddəti gün ərzində böyük həcmdə dəyişərkən uyğun deyildir. Ağrının kəsilməsi birinci plastr qoyulduqdan sonrakı 12 saat ərzində başlayır. Xəstə ləng azad olan morfin və ya oksikodon tabletlərindən fentanil plastrına keçərkən birinci plastr yerləşdirilərkən sonuncu tablet verilir. Fentanil plastrı ağrıkəsici dərmanı oral olaraq qəbul edə bilməyən xəstələr üçün göstərişdir. Fentanil ümumiyyətlə histamin azad etmir. O morfinə nisbətən daha az qəbizliyə səbəb olur. Fentanil kaxeksiyalı xəstənin dərisindən zəif absorbsiya edilir. Fentanil plastrının seçimi üçün cədvələ baxın . Plastr hər 72 saatdan bir dəyişdirilir. Əgər xəstə 100 µq/saat plastr/24 saat 3 və ya 4 plastr tələb edirsə, digər dərman və ya təyinat növü seçilməlidir.Nüfuzedici ağrının müalicəsi üçün sürətli təsir edən fentanil preaparatlarına burun spreyi (ən sürətli), yanaqda sovrulan film və ya tablet və dilaltı tablet daxildir. 

Başlanğıc faza üçün eynigüclü gündəlik oral dozalar

• Morfin 60 mq
• Oksikodon 40 mq
• Hidromorfon 8 mq
• Metadon 10-15 mq
• Fentanil 25 µq/saat (transdermal membran plastr
• Bu dozalar məsləhət görülür. Titrləşmə fərdi olaraq aparılmalıdır. Xəstə bir güclü opioidi digərinə hətta bir həftə istifadədən sonra dəyişirsə doza münasibətləri gözlənilməz dərəcədə dəyişə bilər. 

Opioidlərin ən çox rast gəlinən yan təsirləri

• Sedasiya (adətən başlanğıc fazada sonra yüngülləşir)
• Ürəkbulanma (adətən tezliklə yüngülləşəcək) 
  • Menecment: haloperidol 0.5 - 1 mq x 3. Əgər ürəkbulanma şiddətli və/və ya davamlıdırsa opioidi dəyişməyə və çəətin vəziyyətlərdə təyinat növünü dəyişin. 
• Qəbizlik (qaçılmaz və davamlı)
  • Menecment: yumşaldıcılar, məsələn, natrium pikosulfat (bağırsaq hərəkətliliyini artırır) və laktuloza (osmos vasitəsilə nəcisi maye kütləsini artırmaqla yumşaldır). Əgər bu tədbirlər kifayət qədər cavab vermirsə metilnaltrakson (hematoensefalik baryeri keçməyən opioid antaqonisti) dərialtı 8-12 mq olmaqla hər 2 gündən bir istifadə oluna bilər. Bir peparatda oksikodon opioid antaqonisti naltroksonla kombinasiya edilmişdir, hansı ki, yalnız bağırsaq divarında təsir edir (birinci keçid zamanı qaraciyərdə metabolizasiya edilir). 
• Qaşınma (adətən birbaşa opioid effekti; morfin histamini azad edir, hansı ki, qaşınmaya səbəb ola bilər)
• Tərləmə (xüsusilə fentanil istifadəilə əlaqəlidir)
• Akkomodasiya pozuntuları (ooxumaqda çətinlik!)
• Kabuslar (gecə və /və ya gündüz zamanı) 
  • Menecment: opioidi dəyiş və ya haloperidolu başla
• Əzələ qıcolmaları (xüsusilə morfinin yüksək dozalarında)
  • Menecment: opioidi dəyişin, benzodiazepinləri yoxlayın
• Tənəffüsün zəifləməsi adətən dozanın ağrının miqdarına uyğun olduğu hallarda (özü tənəffüsü sürətləndirir) problem deyildir. Əgər ağrı məsələn regional anesteziya ilə qəflətən kəsilibsə tənəffüsün zəifləməsi baş verə bilər. 
  • Menecment: oksigen. Xəstəni nəfəs almağa məcbur edin. Təcili vəziyyətlərdə 0.4 mq naloksonu venadaxili təyin edin.

Müvafiq mənbələr

• Koxran icmallar
• Digər sübutların icmalları
• Ədəbiyyat